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LA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE CON FARMACI ANTIVITAMINA K (COUMADIN E SINTROM)
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La terapia con farmaci anticoagulanti orali rappresenta il trattamento più efficace in numerose condizioni cliniche quali la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare, la fibrillazione atriale, le protesi valvolari cardiache e, più recentemente , l’infarto del miocardio e l’ischemia cerebrale.
Scopo fondamentale di questa terapia è quello di deprimere, in modo controllato e reversibile, la coagulabilità del sangue per ottenere la massima protezione possibile dagli incidenti tromboembolici con il minimo rischio di emorragie: tale grado di anticoagulazione, che varia a seconda delle differenti condizioni morbose , viene definito “ target o range terapeutico” a seconda che ci si riferisca ad un valore ottimale del test di laboratorio oppure ad un intervallo di valori.
L’efficacia e la sicurezza della TAO sono correlate alla misurazione e valutazione del valore del PT (Tempo di Protrombina) in INR (International Normalized Ratio) .
Il PT misura la formazione in vitro del coagulo dopo aggiunta al plasma di tromboplastina e calcio. Misura quindi l’attività dei fattori della via estrinseca e comune emocoagulative (VII, V, X, e protrombina) e risulta essere l’esame di elezione nel monitoraggio della Terapia Anticoagulante orale.
Il controllo di questo parametro, mediante specifico esame del sangue, e gli aggiustamenti di dose del farmaco sono frequentemente richiesti, essendo il valore di INR influenzato da cambiamenti in terapie concomitanti, dieta, consumo di alcol, eventi acuti, patologie epatiche e fattori ignoti.
Quindi l’utilizzo di questi farmaci richiede un attento monitoraggio clinico e di laboratorio .

FARMACI ANTICOAGULANTI ORALI ANTIVITAMINA K

I farmaci anticoagulanti orali antivitamina K (AVK) attualmente disponibili in Italia sono composti a basso peso molecolare derivati dalla Cumarina (dicumarolo) rapidamente e facilmente assorbiti se somministrati per via orale.
Il loro impiego clinico può ricondursi alla scoperta di una sostanza anticoagulante presente nel foraggio dolce immagazzinato e guasto; essa dava luogo nel bestiame a riduzione di protrombina plasmatica ed a conseguente sindrome emorragica. L’agente tossico fu identificato nella bisidrossicumarina e quindi sintetizzato come dicumarolo. Questo farmaco ed i rispettivi analoghi, soprattutto il warfarin, vengono largamente utilizzati in terapia come agenti antitrombotici.
Attualmente i farmaci più utilizzati sono due:
° warfarin sodico [ 3-(alfa-acetonilbenzil)-4-idrossicumarina]
° acenocumarolo [3-(alfa-acetonil-p-nitrobenzil)-4-idrossicumarina]
Entrambi sono rapidamente assorbiti nel tratto gastrointestinale e raggiungono il picco di concentrazione plasmatica in 90 minuti; nel sangue si legano alle proteine plasmatiche (albumina) per il 97-99%, cosicché soltanto una piccola frazione di farmaco (quella libera, in equilibrio dinamico con quella legata) è farmacologicamente attiva.
I due farmaci si differenziano essenzialmente per la diversa emivita biologica.
Il warfarin (prodotto come miscela racemica di due isomeri ottici, levo- e destrogiro) ha una emivita maggiore, 46 ore per l’isomero destrogiro, 32 ore per l’isomero levogiro; quest’ultimo risulta farmacologicamente più potente.
L’acenocumarolo, invece, presenta una emivita valutata in circa 12 ore, decisamente più breve di ciascuna delle forme del warfarin.
Il warfarin quindi, per la sua emivita più lunga, ha un effetto più stabile sull’inibizione della sintesi dei fattori Vitamina K – dipendenti ed è in linea di principio il farmaco di prima scelta nei trattamenti di lunga durata.

MECCANISMO D’AZIONE

Il meccanismo d’azione degli anticoagulanti cumarinici è dovuto alla capacità di questi farmaci di antagonizzare le funzioni della Vitamina K; agiscono infatti bloccando, negli epatociti, la riduzione della Vitamina K-epossido a Vitamina K, mediante inibizione competitiva di specifiche epossido-reduttasi.
Vari fattori della coagulazione (la protrombina ed i fattori VII, IX, X) per poter divenire attivi devono subire delle modificazioni post-traslazionali che consistono nella carbossilazione di alcuni residui di acido glutammico, al fine di generare l’acido gamma-carbossiglutammico.
E’ grazie infatti ai residui di acido gamma-carbossiglutammico che i fattori si legano tramite ioni calcio alle superfici fosfolipidiche a carica negativa delle cellule su cui avvengono le reazioni coagulative.
Durante la reazione di carbossilazione la Vitamina K, che fissa e poi cede la molecola di CO2, viene trasformata in Vitamina K epossido che viene poi riconvertita nella forma precedente tramite una specifica reduttasi. Questo enzima è il bersaglio d’azione del warfarin, il quale ne determina l’inibizione.
Affinché compaiano gli effetti anticoagulanti del farmaco, è necessario che il pool della Vitamina K venga in buona parte trasformato in epossido. Solo allora, infatti, i fattori della coagulazione prodotti non verranno resi attivi e non saranno in grado di esplicare la propria azione.
E’ per tale ragione che gli effetti del farmaco iniziano a comparire solo dopo 8-12 ore dall’assunzione e raggiungono il massimo effetto dopo 48-72 ore.