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LA GESTIONE DEL PAZIENTE IN TRATTAMENTO CON I DIFFERENTI FARMACI ANTICOAGULANTI ORALI ATTRAVErSO L’INTEGRAZIONE TRA OSPEDALE E TERRITORIO.
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Sophie Testa, Rossella Morandini, Oriana Paoletti, Emilia Cancellieri, Claudia Dellanoce, Maurizio Tala, Silvia Zambelli, Anke Zimmermann.

Centro Emostasi e Trombosi – ASST Cremona

Introduzione
La terapia anticoagulante orale (TAO) rappresenta un trattamento indispensabile in numerose condizioni cliniche e, nella maggior parte dei casi, di lunga durata. Le principali indicazioni al trattamento con i farmaci anticoagulanti orali sono : il tromboembolismo venoso (TEV), la prevenzione dell’ictus cerebri nei pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA) e portatori di protesi valvolari cardiache meccaniche e biologiche. Il numero dei pazienti con indicazione al trattamento anticoagulante è in costante aumento, tanto che, da stime non ufficiali, si calcola che attualmente in Italia i pazienti in TAO con i soli farmaci antivitamina K (AVK) siano oltre 1.000.000, con un aumento rilevante in particolar modo tra le persone anziane. Poiché il rischio di trombosi e di fibrillazione atriale aumentano con l’età, il progressivo invecchiamento della popolazione determina il costante aumento dei pazienti che necessitano di tale terapia e quindi la gestione efficace di questo trattamento è divenuta oramai un problema sanitario di primaria importanza economica e sociale. Per oltre 60 anni gli unici farmaci anticoagulanti orali disponibili sono stati i farmaci anti-vitamina K (AVK), in Italia warfarin (Coumadin) e acenocumarolo ( Sintrom).
La terapia con AVK è caratterizzata da un’elevata variabilità inter ed intra-individuale della risposta biologica a tali farmaci in funzione di condizioni genetiche, assorbimento, interferenze farmacologiche, fattori dietetici e richiede pertanto un monitoraggio costante sia clinico che di laboratorio.
La ricerca del farmaco anticoagulante “ideale”, per superare alcune limitazioni legate ai farmaci AVK, ha condotto allo sviluppo nell’ultimo decennio di nuove molecole anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), inibitori diretti, selettivi e reversibili della trombina (FIIa) e del Fattore Xa (FXa). Attualmente in Italia sono disponibili 4 nuovi farmaci anticoagulanti orali ad azione diretta: una molecola con azione selettiva e reversibile del fattore II attivato (dabigatran etexilato) e tre molecole con azione anti FXa (rivaroxaban, apixaban ed edoxaban). Inoltre, a breve, un quarto farmaco ad attività aXa (betrixaban) verrà immesso sul mercato e sono in fase avanzata di studio anche altre molecole.
Ad oggi i DOAC, oltre che per la prevenzione del TEV nella chirurgia ortopedica elettiva d’anca e ginocchio, sono indicati per il trattamento del TEV (embolia polmonare e trombosi degli arti inferiori) e per la prevenzione delle complicanze cardioemboliche nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV).

Caratteristiche dei farmaci anticoagulanti orali
La conoscenza delle principali caratteristiche farmacologiche, dettagliate nella tabella 1, è importante per comprendere le differenze esistenti tra le diverse molecole e per ottimizzarne l’uso in relazione alle caratteristiche dei pazienti.

AVK-DOA PARAMETRI FARMACOCINETICI
Caratteristiche Warfarin Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban
Peso molecolare (Da) 308 628 460 436 548
Biodisponibilità % 98 6-7 66 63-79 50
t max (h) 72-120 2-3 1-3 2-4 2-3
t ½(h) 20-60 7-17 8-15 7-13 9-11
Legame proteico % 99 35 87 95 54
Interazioni con alimenti Si Ritardato
assorbimento No Ritardato
assorbimento No
Posologia Od bid bid od od
Metabolismo/eliminaz. 100%epatica 80% renale
20% epatica 66% renale
34% epatica 70 % renale
30% epatica 35% renale
65% epatica
Substrato CYp 2C9,3A4 No 3A4 3A4,2J2 3A4
Substrato P-gp No Si Si Si Si
Interferenza alimenti Si No No No NR
Richiesta di monitoraggio INR No No No No
Target II,VII,IX,X,PC,PS IIa Xa Xa Xa

Tab 1: Caratteristiche farmacologiche: confronto tra i farmaci anticoagulanti orali ad azione indiretta (warfarin) e diretta (DOAC ad azione aIIa e aXa)

Rispetto agli AVK i DOAC presentano maggiore rapidità d’azione, minori interferenze farmacologiche e alimentari, assenza di alterazioni dei livelli di proteina C e proteina S, inibizione sia della trombina che del FXa libero o legato alla trombina. I DOAC sono stati valutati in studi clinici di non inferiorità in confronto con gli AVK, studi condotti senza monitoraggio di laboratorio, aspetto che viene considerato il loro punto di forza per la semplificazione gestionale dei pazienti. Infatti i DOAC nel paziente “standard” presentano un profilo farmacologico prevedibile e tale caratteristica ha determinato l’indicazione alla somministrazione di dosi fisse giornaliere senza la necessità di controllare l’effetto farmacodinamico, cioè anticoagulante, indotto dalla terapia.
D’altra parte però è stata ben dimostrata un’ampia variabilità della relazione dose/risposta, indipendente da variabili quali età, sesso, funzionalità renale e peso, e l’esistenza di una relazione lineare tra l’aumento della concentrazione del farmaco e il rischio di complicanze. Le analisi condotte dalla Federal Drug Administration Americana (FDA) sugli studi di fase III, hanno infatti dimostrato la relazione tra aumento di complicanze emorragiche e tromboemboliche ed elevate o basse concentrazioni di farmaco.
Anche l’insufficienza renale ed epatica grave modificano il profilo farmacologico dei DOAC ed e’ opportuno tenere in considerazione che l’insufficienza renale moderata e severa è una condizione di frequente riscontro. E’ stato infatti recentemente dimostrato in studi condotti su pazienti in terapia anticoagulante antivitamina K per fibrillazione atriale che l’insufficienza renale moderata è presente in circa il 30% dei pazienti e quella severa nel 5%. Per quanto concerne le interazioni farmacologiche è stato dimostrato che più del 50% dei farmaci presenta interazioni con la P-glicoproteina e/o i citocromi e l’effetto finale di tali interazioni dovrà essere attentamente valutato nella pratica clinica. E’ opportuno e prudente sottolineare che, ad oggi, non conosciamo ancora quale sia l’effetto cumulativo di interazioni farmacologiche multiple anche di molecole che hanno, prese singolarmente, modeste interazioni con P-gp e CYP.
Pertanto numerose condizioni cliniche possono determinare alterazioni significative dei livelli di anticoagulazione con il rischio di esporre i pazienti a complicanze emorragiche o tromboemboliche e, pur non conoscendo ancora i range terapeutici per ciascun farmaco, sono però disponibili informazioni sulla variabilità biologica di ciascuna molecola.

Ruolo del laboratorio
Il Laboratorio ha da sempre rivestito un ruolo di primaria importanza per garantire efficacia e sicurezza dei trattamenti anticoagulanti con farmaci AVK. Infatti la qualità ottimale del trattamento è garantita dal monitoraggio costante dei livelli di anticoagulazione, attraverso il controllo del PT INR, associato ad una corretta gestione clinica del paziente.
Se ad oggi il monitoraggio di laboratorio non può essere considerato uno strumento routinario di gestione del paziente in DOAC, numerose evidenze in letteratura suggeriscono che in diverse circostanze potrebbe essere di grande utilità, o addirittura necessario, conoscere il livello di anticoagulazione del singolo paziente.
Ad esempio:

1. nel caso di un paziente incosciente ricoverato in ospedale dopo un trauma, un’emorragia o per un intervento chirurgico d’ urgenza, per guidare anche l’eventuale somministrazione di antidoto (attualmente disponibile solo per dabigatran)
2. nel caso di trombosi o emorragia in corso di terapia anticoagulante, per valutare l’eventuale insuccesso o sovradosaggio terapeutico
3. in soggetti selezionati per valutare l’aderenza del paziente alla terapia
4. in pazienti con insufficienza renale o epatica
5. in soggetti obesi o con peso corporeo <50 Kg 6. in pazienti in politerapia farmacologica o trattati con farmaci potenzialmente interferenti 7. in pazienti molto anziani (>80 anni)
E’ importante pensare al Laboratorio come un mezzo utile al controllo del paziente in situazioni a rischio. Non vi sono oggi raccomandazioni per un monitoraggio routinario dei DOAC al fine di adeguarne la posologia. Studi di fase IV post-marketing, attualmente in corso, potranno nei prossimi anni fornire altre indicazioni e ulteriori necessità.
Sono disponibili test specifici per ciascuna molecola, espressi come concentrazione di farmaco in ng/mL. Per dabigatran può essere utilizzato il tempo di trombina diluito (dTT), derivato dal tempo di trombina, o il dosaggio cromogenico (Test all’ecarina). Il tempo di trombina diluito (dTT) è stato confrontato con il dosaggio di dabigatran con HPLC e con test Hemoclot ottenendo risultati sostanzialmente sovrapponibili. Per apixaban, edoxaban e rivaroxabanè disponibile il test di misurazione dell’attività aXa, utilizzando i calibratori specifici per ciascun farmaco.

Le necessità sanitarie dei pazienti
Indipendentemente dal tipo di farmaco utilizzato, il paziente in terapia anticoagulante presenta necessità sanitarie peculiari e specificamente indotte dal trattamento in atto. Tali necessità devono essere innanzitutto conosciute (formazione del personale medico e infermieristico) e correttamente considerate per garantire le misure sanitarie necessarie affinchè il paziente presenti il minor rischio di sviluppare complicanze e il maggior vantaggio terapeutico (vd tabella 2 )

Farmaci AVK Le necessità sanitarie DOAC
SI Visita di prescrizione
(anamnesi, condizioni cliniche,terapie concomitanti, assetto emostatico, funzione epatica e renale) SI
SI Valutazione delle controindicazioni, della corretta indicazione e dosaggio
(o range terapeutico AVK) SI
SI Informazione/Educazione completa (con rinforzo educazionale periodico) SI
12-15 v/anno Routinari prelievi ematici per controlli di laboratorio 3-4v/anno
SI Aggiustamenti “esperti” delle dosi NO
NO (intrinsecamente legato ai controlli INR) Controllo compliance/aderenza SI
SI Guida per condizioni a rischio/complicanze SI
Contemporanei al controllo INR Controlli clinici periodici SI
SI Preparazione interventi chirurgici/manovre invasive (tempi di sospensione e/o eventuale bridging therapy) SI
SI Gestione delle complicanze maggiori SI
SI Gestione delle complicanze minori SI
SI Rivalutazione clinico/terapeutica in caso di cambiamenti dello stato di salute SI
Tabella 2: Le necessità sanitarie del paziente in TAO (AVK e DOAC)

A differenza dei farmaci AVK, per i quali i modelli di gestione sono supportati da solide evidenze della letteratura, relativamente ai DOAC non esiste ancora un consenso globale e un’uniformità, nella gestione dei pazienti attraverso sistemi strutturati.

La gestione integrata tra ospedale e territorio a Cremona

A Cremona è attivo un Centro Emostasi e Trombosi (CET) ospedaliero da circa 25 anni che gestisce attualmente circa 5500 pazienti anticoagulati.
Dal 2002 il Centro ha avviato, in qualità di centro coordinatore, un sistema di decentramento dell’attività di gestione dei pazienti in TAO con AVK in strutture sanitarie periferiche della provincia di Cremona, attraverso un sistema di telemedicina e l’utilizzo di sistemi point of care per la determinazione del PT INR. Questo sistema permette un collegamento telematico bidirezionale tra il Centro e le sedi periferiche e consente di disporre di una cartella clinica computerizzata del paziente anticoagulato, costantemente aggiornata.
Le sedi periferiche coinvolte sono rappresentate da Case di riposo, Gruppi di Medici di Medicina Generale ed altri ospedali della Provincia e pazienti totalmente indipendenti che, dopo una fase di stabilizzazione al Centro, un adeguato corso di formazione ed una valutazione di idoneità da parte degli specialisti, comunicano attraverso la “via telematica” con i medici del Centro (pazienti in self-testing-PST). I pazienti , attraverso un questionario di valutazione, hanno espresso il proprio grado di soddisfazione rispetto all’organizzazione ed al servizio sanitario fornito.
Grazie a questo sistema sanitario al paziente è concessa la possibilità di accedere ai servizi territoriali più vicini, riducendo i disagi (in termini di spostamenti e di perdita di ore lavorative) ed i tempi di attesa per sè ed i propri familiari e migliorando la qualità dell’assistenza clinica.
Attualmente sono collegate 18 sedi periferiche e 42 pazienti PST per un totale di 1520 pazienti pari al 28.5% del numero complessivo di pazienti in AVK.
Per quanto riguarda gli indicatori di qualità clinica, non si sono registrate differenze significative del tempo in range terapeutico (Centro vs Periferia = 74% vs 72%, p<0,05) né di complicanze maggiori (emorragiche e/o trombotiche) Negli ultimi anni, specialmente con l’introduzione dei DOAC, si è osservato un cambiamento nella tipologia dei pazienti trattati (vedi tabella 3). FARMACO NUMERO PAZIENTI (in terapia nel 2016) COUMADIN 4194 SINTROM 177 LMWH 181 ARIXTRA 2 PRADAXA 165 XARELTO 297 ELIQUIS 293 LIXIANA 7 TOTALE 5.316 Tabella 3: Numero dei pazienti afferenti al Centro Emostasi e Trombosi dell’Ospedale di Cremona trattati con i differenti farmaci anticoagulanti Per quanto riguarda i pazienti trattati con DOAC, in una fase di relativa scarsità di evidenze circa modelli gestionali definiti per i pazienti trattati con questi farmaci, il CET di Cremona ha strutturato un sistema gestionale che prevede un controllo clinico periodico, così come controlli di laboratorio. Nell’anno 2016 le complicanze registrate sono risultate essere: - complicanze emorragiche maggiori in AVK=1.04 % a-p; in DOAC=1.83% a-p - complicanze trombotiche in AVK=1.02% a-p; in DOAC=1.18% a-p L’analisi dei risultati di laboratorio ci ha consentito di osservare e confermare l’ampia variabilità inter-intra individuale dell'attività anticoagulante dei DOAC. Anche se il dosaggio periodico non è attualmente raccomandato, si ritiene che, valutata l’ampissima variabilità e trattandosi di terapie che nella maggior parte dei casi dovranno essere protratte per periodi molto lunghi, la misurazione delle concentrazioni basali (a distanza di 24 ore dall’assunzioen del farmaco per rivaroxaban e edoxaban e 12 ore per dabigatran e apixaban) , potrebbe darci la possibilità di evidenziare pericolosi accumuli di farmaco, soprattutto con l’insorgere di condizioni come il peggioramento della funzionalità renale ed epatica. Il dosaggio dell’attività anticoagulante dei DOAC con i test specifici, come già precedentemente descritto, in condizioni particolari può fornire utili informazioni per la gestione del paziente, in patrticolare nell’emegenza. Considerazioni conclusive Emerge sempre più dalla letteratura e dall'esperienza clinica che i pazienti in DOAC necessitano di un modello gestionale strutturato che garantisca efficacia e sicurezza al trattamento in atto. Questo sistema gestionale, ovviamente diverso rispetto a quello per gli AVK, ha lo scopo di migliorare la sicurezza di questi farmaci, considerando che i pazienti in trattamento sono sempre più anziani con comorbidità e politerapie. E' quindi importante raccogliere risultati in modo prospettico, sia clinici che di laboratorio, in modo da valutare con attenzione il farmaco più adatto per ogni paziente nelle diverse condizioni cliniche, conoscere meglio tutte le possibili interazioni farmacologiche, evidenziando che, in ogni caso, i DOAC prevedono un numero di controlli annui significativamente inferiore rispetto agli AVK. I sistemi integrati ospedale-territorio (in particolare tra specialisti ospedalieri e medici di medicina generale) permettono di garantire un’assistenza continuativa che risponde alle necessità sanitarie dei pazienti e favorisce sicurezza ed efficacia dei trattamenti anticoagulanti. Biliografia Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, et al. ACCP. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(Suppl.2): e44S-88S. 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